La rivière Lomami prend sa source sur le plateau de Kamina à l'Ouest de la ville de Kamina (chef-lieu du territoire homonyme) dans la province du Haut-Lomami à 1112 m d'altitude. Elle s'écoule ensuite, du Sud vers le Nord, dans la province éponyme de Lomami avant de marquer la frontière provinciale entre le Maniema et le Sankuru sur près de 300 km. C'est finalement dans la province de Tshopo, où elle draine la localité d'Opala, que la rivière Lomami se jette dans le fleuve Congo au niveau de la localité d'Isangi à 371 m d'altitude. La localité d'Opala est d'ailleurs bâtie sur un méandre de la Lomami juste à l'endroit où elle conflue avec la rivière Lombo.
Le cours de la Lomami totalise une longueur d'environ 1500 km, Ce qui en fait le plus important affluent du Congo dans le sous bassin versant de Lualaba.
L'embouchure de la Lomami constitue la limite du cours supérieur du fleuve Congo et le début de son cours moyen.
La rivière Lomami traverse également le parc national de la Lomami (PNL) dont elle a influencé la dénomination.
Principaux affluents :